Kelainan Metabolisme Bawaan
(Inborn Errors of Metabolism)
BATASAN DAN URAIAN UMUM
KMB digolongkan juga sebagai kelainan biokimiawi herediter (biochemichal agent). KMB dapat diturunkan autosomal resesif, sebagian secara terangkai kromosom X (X-linked) autosomal dominant (ketiganya mengikuti hukum Mendel) atau mitochondrial. Istilah herediter tidak sama dengan kongenital. Penderita KMB umunya lahir sebagai bayi normal, gejala dapat timbul saat bayi anak-anak, remaja, bahkan dewasa.
Secara garis besar KMB diklasifikasikan menjadi 3 kategori yaitu:
- Intokskasi seluluar
- Defiensi energi
- Tipe campuran
DIAGNOSIS
Hal terpenting dalam diagnosis KMB adalah ‘kecurigaan’, dimulai dengan mengenali gejala serta tanda yang umum serta nonspesifik, dari anamnesis, pemeriksaan fisis serta pemeriksaan laboratorium rutin. Data tersebut dapat menggiring pada pemilihan jenis skrining metabolik yang diperlukan sehingga menghemat waktu serta biaya. Diagnosis pasti diperlukan untuk konsultasi genetik, bahkan pada penyakit yang belum ada pengobatannya, untuk skrining pranatal pada kehamilan berikutnya. Ada lima langkah utama yang diperlukan dalam menegakkan diagnosis KMB sbb:
ANAMNESIS
- Riwayat kosanguinitas (perlu dibuat pedigree)
- Riwayat saudara dengan kelainan yang tidak dapat diterangkan : SIDS (sudden infant death syndrome), ensefalopati, sepsis
- Kelainan familial: penyakit neurologis progresif PKU maternal aborsi berulng, sindrom HELPP (heamolysis, elevanted liver enzymes and low platelet count), dll
- Gagal tumbuh atau mainutrisi
- Dekompensasi metabolik berulang yang dipicu oleh keadaan spesifik misalnya: peringatan laktosa, karbohidrat, fruktosa, lemak, serta obat-obatan
- Bau tubuh dan urin yang tidak lazim terutama saat dekompensasi metabolik: PKU, MSUD (maple syrup urine disease), dll
- Warna urin: biru-coklat pada alkaptonuria, coklat pada mioglobulinuria
PEMERIKSAAN FISIS
1. Sindrom Neurologis
· Ensefalopi kronik, ditandai oleh retardasi psikomotor atau hambatan perkembangan yang pada KMB menunjukkan ciri sbb:
o Umumnya bersifat global yang meliputi semua aspek perkembangan
o Disertai gejala iritabilitas, impulsifita, agresivita serta hiperaktivitas
o Umumnya bersifat progresif
o Seingkali berkaitan dengan disfungsi neurologis lain
· Ensefalopi akut pada KMB keadaan darurat medis dengan ciri khas sbb:
o Umumnya terjadi pada anak yang sebelumnya tampak normal
o Sering terlewati karena gejala dininya seperti perubahan perilaku
o Seringkali berkembang dengan cepat serta sangat berfluktuasi
o Biasanya tanpa disertai defisit neurologis
· Kelainan gerak ekstrapiramidal misalnya ataksia, koreoatetosis, dostonia
· Miopati pada KMB umumnya disebabkan oelh defisiensi energi segera klinis dikelompokkan menjadi:
o Kelemahan otot yang progeresif
o Intoleransi latihan dengan kram
o Intoleransi latihan dengan kram dan mioglobinuria
o Miopati sebagai bagian dari manifestasi penyakit multisistemik
Tabel 1. Diagnosis banding antara defisiensi miofosforilase dengan defisiensi CPT II (diterjemahkan dari Clarke, 2002)
Fenotipe | ||
Miofosforilase | CPT II | |
Latihan singkat dan intensif | Intoleransi | Toleransi |
Latihan ringan-sedang dan lama | Toleransi | Intoleransi |
Fenomena second wind | Ada | Tidak ada |
Efek puasa | Bermanfaat | Berbahaya |
Diet tinggi karbohidrat tinggi lemak | Tidak bermanfaat | Bermanfaat |
2. Sindrom hati, secara garis besar dikelompokkan menjadi empat yaitu:
· Ikterus, lebih sering hiperbilirubinemia direk daripada indirek
· Hepatomegali pada KMB umumnya persisten da tidak nyeri
· Hipogligemi karena gangguan produksi glukosa (glikogenolisis atau glukoneogenesis) atau pemakaian glukosa yang berlebihan
· Disfungsi hepatoselular memberikan gejala abungan ang diakibatkan oleh kolestasis, kerusakan sel hati aktif serta gangguan disfungsi hati
3. Sindrom jantung
· Kardiomiopati karena KMB dapat ditelusuri dari gejal ekstrapiramidal yang ditemukan, misalnya jika disertai gejala miopati skeletal (hipotonia)
· Disrtimia sering dijumpai pada kardiomiopati metabolik yang bervariasi mulai dari sindrom Wolf-Parkinson-White sampai henti jantung
· Penyakit arteri koroner prematur adalah gejala hiperkolesterolemia familial dan penyakit Fabry
4. Dismorfisme da storagesyndrome
· Dismorfisme pada KMB mempunyai karakteristik sbb: umumnya merupakan kelainan bentuk dari pada kelainan jumlah, deformitas semakin berat dengan bertambahnya usia, dan abnormalitas mikroskopik dan ultrastruktural mencolok
5. Sindrom neonatal
· KMB pada neonatus yang dapat dikelompokkan menjadi sindrom neonatal
· Ensefalopati tanpa asidosis metabolik, umumnya didahului dengan periode normal tanpa riwayat trauma lahir
· Ensefalopati dengan asidosis metabolik, memberikan gambaran khas yaitu bayi awalnya normal sampai usia 3-5 hari, selanjutnya timbul kesulitan minum serta gejala ensefalopati nenspesifik yang disertai takipne
· Sindrom hati neonatal. Ikterus adalah gejala utama atau mungkin satu-satunya gejala yang ditemukan pada masa neonatus misalnya pada sindrom Gilbert, sindrom Gilbert-Najjar, sindrom Dubin-Johnson.
· Hidrops fetalis non-imunologis merupakan gejala dari kelainan hematologis seperti defisiensi G6PD, defisiensi piruvat-kinase, atau kelainan lisosomal
LABORATORIUM RUTIN
· Darah perifer: misalnya anemia lekopenia, trombositopenia pada organic aciduria limfosit atau netrofil bervakuol pada penyakit lisosomakantositosis
· AGD dan elektrolit untuk menilai anion gape asidosis metabolic +/- peningkatan anion gap ditemukan pada organic aciduria, alkalosis respiratorik pada ICD
· Glukosa: hipoglikemia pada defek glikoneolisis, defek glukoneogenesis
· Amonia: hiperamonemia dijumpai pada UCD, organic aciduria, dan defek oksidasi asam lemak
· Uji fungsi hati: abnormalitas terdapat pada KMB dengan sindrom hati
· Kadar creatine kinase (CK) meningkat pada miopati metabolik misalnya pada mitokondriopati defek oksidasi asam lemak, GSD
· Laktat da piruvat asidosis laktat ditemukan pada organic aciduria, GSD kelainan mitokondrial, dll
· Badan keton (asetoasetat serta hidroksibutirat)
· Lipid analisis
· Ureum, keratinin, asam urat
· Urin: bau, warna (lihat Tabel 2 dan 3)
PEMERIKSAAN PENUNJANG KHUSUS
Pungsi lumbal, radiologis, FKG, ekokardiografi, USG kepala, EEG, CT Scan / MRI kepala, biopsi hati, biopsi otot dilakukan sesuai dengan indikasi.
SKRINING METABOLIK
Skrining metabolik berguna untuk intervensi medis, perencanaan reproduksi (diagnosis pranatal), riset (untuk menjawab pertanyaan epidemiologis). Langkah awal berupa pemeriksaan asam amino plasma dan asam organik urin. Jika mungkin dilakukan skrining untuk mendeteksi mukopolisakaridosis serta oligosakaridosis (kelainan lisosomal), status acylcarnitine(defek oksidasi asam lemak), kadar very long chain fatty acid = VLCFA (kelainan peroksisomal). Sampel untuk pemeriksaan dapat sediaan darah kering (dry mood spot) atau sediaan urin kering (dry urine spot) di kertas saring
Tabel 2. Bau urin dan tubuh yang berkaitan dengan KMB
(Zschocke and Hoffmann, 1999)
Bau | Substansi | Penyakit |
Tikus | Fenilasetat | PKU |
Maple syrup | Sotolone | MSUD |
Kaki berkeringat | Asam isovalerat | Isovalerat aciduria, gluratic aciduria type II |
Urin kucing | Asam 3-hidroksi valerat | 3-metilkrotoniiglisinuria, defisiensi karboksolase multipel |
Kubis | Asam 2-hidroksi-butirat | Tirosinemia tipe I, malabsorbsi metionin |
Mentega asam | Asam 2-kelo-4-metiolbutirat | Tirosinemia tipe I |
Asam | Asam metilmalonat | Methyl malonic acidemia (MMA) |
Belerang | Hidrogen sulfit | Sistinuria |
Amis (ikan busuk) | Trimetilamin, dimetilglisin | Trimetilaminuri, dimetilglisinuria |
Tabel 3. Warna urin yang berkaitan dengan KMB (diterjemahkan dari Zschocke and Holfmann, 1999)
Warna | Substansi | Penyakit |
Biru | Indigo | Penyakit Hartnup |
Biru-kecoklatan | Asam homogenitisat | Alkaptonuria |
Coklat | Methemoglobin | Mioglobinuria |
Merah-kecoklatan | Hemoglobin/ methemoglobin | Hemoglobinuria |
Merah | Eritrosit, Porifirin | Hematuria, Porfiria |
DIAGNOSIS PASTI
Diagnosis pasti dapat ditegakkan dengan pemeriksaan aktifitas enzim pada leukosit, fibroblast, hati, atau diotot. Berkembang pesatnya teknik pemeriksaan molekular genetik, memungkinkan mendeteksi mutasi ditingkat DNA.
PENATALAKSANAAN
Terapi Non-Farmakologi
Tata laksana kedaruratan metabolic
Segera setelah diagnosis KMB dicurigai, tata laksana kedaruratan metabolik harus direncanakan dengan prinsip umum sbb:
- Tindakan suportif diperlukan pasien KMB yang sakit berat
- Nutrisi merupakan bagian tata laksana yang penting. Komposisi serta cara pemberiannya harus ditetapkan sesuai dengan kelainan yang mendasarinya
- prosedur mengeluarkan toksin dipertimbangkan pada pasien-pasien KMB tipe intoksikasi misalnya aminoaciduria atau UCD, selamat neurologis tidak stabil
- Terapi tambahan tergantung pada penyakitnya, sesuai indikasi
PRINSIP UMUM TATA LAKSANA KMB
- Mengurangi beban pada jalur yang terkena dengan cara:
o Mengurangi asupan substrat dengan cara diet
o Membatasi absorbsi substrat misalnya dengan menggunakan resin
- Mengeluarkan metabolit toksik
- Menggantikan produk yang defisien
- Memberikan substrat yang defisien
- Menghambat produksi metabolit toksik
- Merangsang aktivitas sisa enzim
TREN BARU
- Substitusi enzim
o Terapi substitusi enzim langsung
o Transplantasi sumsum tulang untuk mengoreksi defisiensi enzim
o Transplantasi organ lain
- Terapi gen adalah transfer DNA rekombinan ke dalam sel manusia untuk memperbaiki penyakit
- Tata laksana simtomatis diperlukan untuk memperbaiki kualitas hidup
KONSULTASI GENETIK PADA KMB
Konsultasi genetik didefinisikan sebagai proses pendidikan yang bertujuan membatasi kasus dan / atau individu yang berisiko untuk memahami perjalanan penyakit genetik, penurunannya, dan pilihan tata laksana dan perencanaan keluarga yang tersedia bagi mereka.
